研究：脂肪过量影响肝脏生物钟
研究者Kristin Eckel-Mahan博士说道，本文研究为阐明脂肪肝人群为何易患肝癌提供了新的思路和见解，或能帮助科学家们识别出患肝癌风险较高的脂肪肝人群，同时也能改善肝癌人群疾病的筛查。研究人员重点对一种名为肝细胞癌的肝癌进行研究，这类肝癌与非酒精性脂肪肝有关。
从历史上来看，男性肝癌发病率明显高于女性，虽然肝癌在男性中更为常见，但脂肪肝相关的肝细胞癌在女性中也呈上升趋势。这项研究中，研究者通过研究发现，当高脂肪饮食与肿瘤抑制蛋白HNF4α的缺失同时出现时，个体患肝细胞癌的风险会明显增加，当HNF4α并没有进行表达时，其就会影响肝脏的生物钟，从而引发促进细胞分裂的基因出现昼夜激活表达的状况。
非酒精性脂肪肝或会通过一种特殊机制来增加肝癌风险，即部分绕过通过在女性机体中存在的保护性机制；肝脏是机体中的重要器官，其能发挥多项作用，包括产生胆汁、解读并制造葡萄糖等作用，引发肝癌的其它原因还包括肝炎和过度饮酒等。研究者表示，除了通过观察肝脏中蛋白质的表达模式来检测肝病外，其可能的治疗应用还包括开发调节特殊蛋白活性的方法。
这些小鼠模型被认为是研究人类疾病良好的替代，因为其能遵循在人类中观察到的相同的肝病进展过程，即脂肪肝-肝纤维化-肝硬化-肝癌；目前有研究证据表明，肥胖及其相关的非酒精性脂肪肝与肝癌发病相关；后期研究人员还将继续深入研究来阐明脂肪肝进展为肝癌的新型分子机制和原因。
GPC3蛋白：肝癌幕后推手被发现
南京医科大学基础医学院教授高威课题组发现，一种名为GPC3的蛋白在肝癌细胞膜表面存在特异性高表达，它掌握着促进肿瘤发生的“信号通路”，并以此促进肝癌的发生，因此对其进行精准打击，为肝癌的靶向性治疗提供了崭新的思路。目前该成果已在《肝脏病学》发表。
研究显示，在肝癌病人中，约有90%存在Wnt信号通路（Wnt基因调控的重要信号传导系统）的过度激活。Wnt与肝癌细胞表面的Frizzled受体结合后，便启动了Wnt信号通路，将信号传递到细胞内，从而促进肿瘤基因的表达。因此，只要瞄准Wnt或Frizzled，干扰其信号发射，肝癌的发生就会受到抑制。
但是，由于Wnt和Frizzled基因在正常细胞的生理活动中也发挥着广泛作用，直接攻击它们势必“杀敌一千，自损八百”。研究人员于是将目光转向它们背后的“挟持者”GPC3蛋白。
高威教授介绍说：“就好比Wnt是增殖信号，Frizzled是信号接收器，GPC3则是肝癌细胞上特有的信号增强器。”GPC3通过“挟持”Wnt和Frizzled，将Wnt信号放大来促进肝细胞癌不断增殖，这提示了研究人员可以通过以GPC3为靶标实施精准打击。
高威课题组分析了GPC3的结构特征，模拟了GPC3挟持Wnt与Frizzled的“作案过程”，确定了“挟持”位点。目前，该实验室已筛选了多个靶向GPC3的抗体，其中便有一种抗体能够解除GPC3对Wnt的“挟持”，即使有大量Wnt的存在，肝癌细胞上的GPC3也被抗体所“制止”，不能再肆意地激活Wnt信号，从而抑制了肝癌的增殖。
新策略：诱导癌细胞衰老再清除
先诱导肿瘤细胞衰老，再进行精准清除，上海交通大学医学院附属仁济医院上海市肿瘤研究所与荷兰癌症研究所的合作研究成果——“诱导和利用肿瘤细胞弱点治疗肝癌”在《自然》在线发表。
研究人员通过CRISPR-Cas9基因敲除技术结合高通量化合物筛选，首次发现先诱导TP53基因突变的肝癌细胞发生衰老再有针对性地清除肝癌细胞，同时对正常生长细胞无影响的肝癌精准治疗策略，创新性地阐述了“组合拳式或分步式”肝癌治疗模式，有望为肝癌精准治疗提供新思路。
肝癌是一种多基因参与、多因素介导、病理机制复杂的恶性肿瘤。我国是肝癌发病重灾区。近十年来，随着基因组测序技术的高速发展和广泛应用，人们对肝癌基因组特性有了较为深入的了解，许多信号通路中相关基因的突变与肝癌发生发展密切相关，然而肝癌的主要突变类型并不能直接作为有效的药物靶点。使用某些非特异性的多靶点药物是当前中晚期肝癌患者的临床疗法，然而疗效有限。而针对细胞增殖特点研发的抗肿瘤化疗药物，在杀死癌细胞的同时也杀死人体内增殖更新的正常细胞，毒副作用严重。
上海交通大学医学院附属仁济医院上海市肿瘤研究所覃文新研究员介绍，研究团队与荷兰癌症研究所合作，利用肝癌细胞的自身特点，首先将肝癌细胞诱导进入某种特定状态，如细胞衰老，这种状态下的肝癌细胞存在获得性弱点，再根据弱点进行药物筛选。
覃文新表示：“‘第一招’类似拳击组合拳的‘虚招’，即利用肿瘤细胞存在的特异突变，将其诱导到某种特定状态，使肿瘤细胞露出‘破绽’，而对人体内其他增殖更新的正常细胞没有影响或影响较小；接下来用第二招‘实招’，精准地将衰老的肿瘤细胞清除掉。”
研究人员还在肝癌动物模型中证实，CDC7抑制剂和mTOR抑制剂联合能显著抑制肝癌进展。目前CDC7抑制剂和mTOR抑制剂均已处于临床试验阶段，有望为肝癌精准治疗提供新方法。
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